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“不老藥”NMN抗癌再添有利證據!山東大學最新研究:NMN可提升NAD+水準,啟動自然殺傷細胞
2022-08-15
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近期,山東大學聯合齊魯醫院在頂級期刊《Hepatology》上發文,他們發現補充NMN可以顯著提升自然殺傷(NK)細胞的活性,增強其抗腫瘤反應。NMN抗癌再添有利證據!

 

 

一、NK細胞——“全能型”免疫細胞


自然殺傷(NK)細胞是免疫系統中非常重要的一種細胞,主要負責殺傷老化細胞、癌細胞、受病毒感染等異常細胞。與常見的T、B淋巴細胞不同,它無需接受免疫系統的特殊指令,無需其他細胞的配合,單獨就能識別並清除異常細胞。NK細胞兼具免疫監視、免疫應答、免疫記憶這三大功能,因此有人稱它為“全能型”免疫細胞。
NK細胞的能量來源主要是葡萄糖,如果我們能增強其葡萄糖代謝,那麼NK細胞的活性會隨之增強,對於癌細胞的殺傷也會有所提升。眾所周知,NAD+在能量代謝中是種關鍵物質,因此,山東大學的研究人員猜測提高NAD+水準或能提高NK細胞的活性,從而增強抗腫瘤能力。

 


二、NK細胞與NAD+的關係


No.1 NK細胞啟動後NAD+代謝顯著增強
為了確認NAD+代謝與NK細胞之間的關係,研究人員首先對小鼠注射了細胞因數IL-15,誘發其炎症,從而啟動NK細胞,結果顯示有4個NAD+代謝相關基因和2個NAD+合成關鍵酶表達明顯上調,證明了NAD+代謝在NK細胞啟動中的重要性,啟動後的NK細胞其NAD+代謝顯著增加。

1:經過IL-15刺激,活化的NK細胞其NAD+明顯代謝增強

 

No.2 NAD+提升NK細胞的殺傷力
研究人員順藤摸瓜,進一步地探索了NAD+在NK細胞中所發揮的作用,首先,NAD+可以促進IFN- γ、TNF- α、穿孔素的產生,增強NK細胞的殺傷力,其次,NAD+還能刺激NK細胞的增殖和減少NK細胞的凋亡。總的來說,NAD+既能增強NK細胞的免疫殺傷功能,又能保護NK細胞。


2:NAD+促進NK細胞產生IFN- γ、TNF- α、CD107a、穿孔素的產生

 

No.3 NK細胞中NAD+的合成途徑
既然NAD+對NK細胞如此重要,補充NAD+或能提升NK細胞的抗癌活性。因此,我們必須搞清楚NAD+在NK細胞的合成途徑,這樣才能選擇合適的補充物質來提升NK細胞中的NAD+水準。
眾所周知,NAD+的合成途徑主要有三種:從頭合成、Preiss-Handler途徑和補救合成途徑。為了確定在NK細胞中究竟是哪一種合成途徑,研究人員首先對NK細胞進行16小時的饑餓處理,發現給予NMN能通過補救途徑有效提升NAD+含量。
為了進一步驗證這一結論,研究人員還加入了NAMPT的選擇性抑制劑FK866來驗證,NAMPT是NAD+補救途徑中的限速酶,抑制該酶活性,就能抑制NAD+補救合成的速率。正如我們所預料的,NAD+的水準出現了下降,這說明NK細胞中NAD+合成途徑的確是補救合成途徑。


3:加入NAMPT抑制劑後NK細胞的NAD+水準顯著下降

 

No.4 意外之喜!NAD+還能改善線粒體穩態
有趣的事情發生了,研究人員在使用NAMPT抑制劑FK866時,意外發現NK細胞中線粒體呼吸鏈相關基因的表達顯著下降,同時,細胞質中存在小的、破碎的的線粒體,進一步地分析發現線粒體的品質和膜電位都出現了下降,而補充NMN會讓這種情況有所好轉,這次意外發現說明NAD+在NK細胞中還有其他作用,能有效改善線粒體的穩態和細胞的能量代謝。
總的來說,研究人員發現NAD+對於NK細胞非常重要,是它發揮其功能和生存的基石,其合成途徑主要是補救合成,因此,補充NMN對NK細胞的NAD+水準的提升是有效的,可以增強其活性。

 


三、癌細胞為何能逃脫NK細胞的“追殺”?


No.1 腫瘤細胞對抗NK“追殺”的秘密武器
理論上來說,如果癌細胞開始增殖,NK細胞應該會被大量啟動,會“追殺”那些剛開始增殖的癌細胞,可為何癌症還是大搖大擺地增殖呢?難道NK細胞“睡著”了?科學家發現還真是這樣,魔高一尺,道高一丈,癌細胞為了不被消滅,也有它的“秘密武器”——腫瘤微環境。
腫瘤細胞可以通過自分泌和旁分泌,改變周圍的環境,創造出有利於自己生長和發展的環境,我們稱之為腫瘤微環境。先前的研究發現,腫瘤微環境在很大程度上削弱了NK細胞的抗腫瘤功能,包括殺死腫瘤和產生細胞因數。而這正是NAD+發揮作用的領域,研究人員推測可能是腫瘤微環境抑制NAD+的合成。
為了證明這點,研究人員採用了小鼠肝癌條件的培養基(HCM)來模擬腫瘤微環境,發現在這種環境下,NK細胞中NAD+水準和NAMPT的表達都顯著下降,證實了研究人員的猜測。


 

4:小鼠肝癌條件培養基(HCM)顯著降低了NAD+水準和NAMPT的表達

 

No.2 腫瘤微環境中真正的“罪魁禍首”
當然研究人員不滿足於此,必須要找出腫瘤微環境抑制NAD+合成的“罪魁禍首”,根據一些蛛絲馬跡,很快就確定了“罪魁禍首”——乳酸。為了進一步確定這一結論,研究人員用乳酸處理了NK細胞,NAMPT果然出現下調,而普通的酸化並未出現這種情況(排除了PH的影響),表明腫瘤微環境中較高的乳酸環境使得NK細胞的NAD+代謝受到抑制,降低了NK細胞的活性,從而削弱了殺傷腫瘤細胞的能力。

 


四、補充NMN能否抗癌?


前面已經證明了提升NAD+水準能增強NK細胞活性,從而有效提升抗腫瘤活性。而NK細胞中NAD+合成為補救合成途徑,因此補充NMN很可能是可以抗癌的。
研究人員為了驗證這一猜測,進行了多項實驗,結果顯示補充NMN的小鼠其肝癌細胞得到顯著抑制,小鼠存活率明顯升高,腫瘤微環境對NK細胞活性的抑制明顯減弱,這些發現突出了NMN治療NK細胞抗腫瘤免疫的治療潛力。

 

五、總結


這項研究的乾貨比較多,對於很多關鍵性結論都是通過多次實驗來驗證的,發在頂級期刊不是沒有道理的。我們來梳理一下,
首先,研究人員弄清楚了NAD+與NK細胞之間的關係,打通了NAD+→NK細胞這一環節,尤其是弄清楚了NAD+的合成途徑是補救合成途徑這一點,這意味著補充NMN能提升NK細胞的NAD+水準。
其次,弄清楚了腫瘤細胞抑制NK細胞的殺傷能力的原因是抑制了NAD+的合成代謝,打通了NAD+→NK細胞→腫瘤細胞這整個過程,證明了補充NAD+是可以具有抗腫瘤活性的。兩個結論相結合,可以得出補充NMN很可能具有抗癌的潛力,並且用大量實驗去驗證了這一猜測。
但這項研究也有一定的局限性,首先,它的癌症研究對象是肝癌細胞,對於其他類型的癌細胞並未研究,其次,實驗基本為動物實驗和體外實驗,補充NMN在人體上的抗腫瘤活性需要進一步地驗證。
這項研究對NMN算是個好消息,說明NMN具有抗癌的潛力,為NMN抗癌這一觀點提供了更為充足和有利的證據,但對於NMN是促癌還是抗癌這一問題還應該保持謹慎的態度,我們仍需更多的研究及臨床試驗來驗證。因此,癌症患者建議還是別服用NMN,正常人服用NMN是完全沒問題的。

 

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